De cholesterol stofwisseling


De synthese (De novo)



Mevalonate pathway

De synthese van cholesterol begint bij acetyl-CoA. Het acetyl-CoA o.a. is afkomstig van de verbranding van suikers en vetten, zie hiervoor de pagina's over glycolyse, citroenzuurcyclus en de vetzuurstofwisseling. De mevalonate pathway is de route die tot de vorming van IPP leidt. Eerst word hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA) gevormd. Dit gebeurt in twee stappen waarbij drie moleculen acetyl-CoA worden gecondenseerd tot hydroxymethylglutaryl-CoA door de enzymen acetyl-CoA acyltransferase en hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA) synthase. Dit hydroxymethylglutaryl-CoA wordt dan gereduceerd door HMG-CoA reductase tot mevalonaat. Deze reductie stap wordt gezien als de regulerende stap in deze metabolische route.
Regulering van het HMG-CoA reductase
Het hormoon insuline (wat vrijkomt bij een hoge energie status/net na een maaltijd) zorgt voor een actief HMG-CoA reductase. Glucogon (bij lage energie status) en adrenaline zorgen voor inactief HMG-CoA reductase (voor meer informatie over het regulatie mechanisme zie de pagina over de regulatie van het glycogeen metabolisme). Een te hoge energie inname (te veel eten) en een te laag energie verbruik (te weinig bewegen) kan zo bijdragen aan een verhoogde activiteit van het HMG-CoA reductase en een verhoogd cholesterol gehalte veroorzaken.
Ook wordt de synthese (expressie) van het enzym HMG-CoA reductase gereguleerd door de cholesterol gehaltes in de cellen (via de SREBP transcriptie factor). Bij een laag cholesterol gehalte wordt meer HMG-CoA reductase gemaakt en bij hoge cholesterol gehalten wordt minder HMG-CoA reductase aangemaakt.


Cholesterol verlagende medicijnen zoals statines (o.a Lipitor, Zocor, Selektine, Crestor, Lescol), remmen de activiteit van het HMG-CoA reductase.

Mevalonate wordt na deze regulerende stap, in drie stappen verder omgezet in IPP door twee fosforylatie stappen door mevalonate kinase en phosphomevalonate kinase en een decarboxylatie door phosphomevalonate decarboxylase. Het enzym IPP-isomerase katalyseert de omzetting van een gedeelte van het IPP in dimethylallyl difosfaat (DMAPP).

Farnesyl difosfaat synthese

Daarna worden twee moleculen IPP en n molecuul DMAPP gecondenseerd tot FPP (farnesyl difosfaat), gekatalyseerd door het enzym farnesyl difosfaat (FPP) synthase.



Farnesyl difosfaat (FPP) is naast het voorproduct voor cholesterol ook een voorproduct voor heme A (onderdeel van cytochrome c oxidase, welke belangrijk is in de celademhaling), dolicholen (dolichol gehalten zijn verlaagd in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer [7]), ubiquinonen (coenzyme Q10), en geranylgeranyl zijketens van geprenyleerde eiwitten. Het remmen van de mevalonate pathway met statines remt, naast de vorming van cholesterol, ook de vorming van deze andere belangrijke producten.
Coenzym Q10 is werkzaam in de energie productie van de cellen. De metabolische route waarin dit gebeurt is de oxidative foforylering. Een verminderde productie van dit coenzym Q10 kan onder andere leiden tot spierzwakte, vermoeidheid en andere bijwerkingen. Supplementen met coenzyme Q10 kunnen deze tekorten en de bijwerkingen van vermoeidheid en spierslapte verlichten.
Met het oog op deze en andere bijwerkingen van statines is het raadzaam voorzichtig om te gaan met statines.
Let op: Stop medicijnen nooit op eigen houtje maar altijd in overleg met de behandelend arts.

Van Farnesyl difosfaat naar cholesterol

Na FPP gaat de sterol pathway verder door twee moleculen FPP te condenseren door het enzym squaleen synthase met NADPH als co-enzym zodat er squaleen wordt gevormd. Het enzym squaleen synthase kan ook geremd worden door bepaalde medicijnen zodat het cholesterol gehalte wordt verlaagd (zonder de remming van o.a. heme A, dolicholen, ubiquinonen). Een voorbeeld van een squaleen synthase remmers zijn zaragozic acid (squalestatin) en lapaquistat (TAK-475). Deze medicijnen zijn nog onder ontwikkeling en nog niet verkrijgbaar.
Na squaleen gaat de sterol biosynthese verder door squaleen te oxideren tot 2,3-oxidosqualeen (squaleen epoxide) door het enzym squaleen monooxygenase. Daarna wordt 2,3-oxidosqualene omgezet in lanosterol door het enzym lanosterol synthase. Demethylatie van lanosterol door het enzym CYP51 vormt uiteindelijk cholesterol.

Figuur: Structuurformule van Cholesterol

Cholesterol is belangrijk als celmembraan component, in de steroïde productie (o.a. de geslachtshormonen oestrogenen, testosteron en de hormonen cortisol, progesteron), galzout productie en vitamine D productie. Vitamine D wordt uit cholesterol gevormd onder invloed van ultraviolet licht. Het cholesterol gehalte in het bloed kan in de winter 30% hoger zijn dan in de zomer omdat in de zomer meer vitamine D wordt gevormd uit het cholesterol en daardoor het cholesterol gehalte kan dalen [9].
Het steroïd hormoon cortisol (een corticosteroïde) heeft verschillende functies. Het neutraliseerd onder andere de werking van insuline, het bevorderd de glyconeogenese en de afbraak van vetten, glycogeen en eiwitten. Het speelt ook een belangrijke rol in het immuunsysteem, het verlaagd de activiteit van bepaalde delen van het immuunsysteem. Het wordt ook gebruikt als ontstekingsremmend en immunosuppressief middel. Omdat aderverkalking een immuunsysteem gemedieerde ziekte is waarbij overactive immuuncellen een rol spelen is de verlaging van de productie cholesterol en daarmee corisol zorgzaam [4]. Onderzoek bij dieren heeft ook aangetoond dat konijnen met familiale hypercholesterolemie die worden de behandeld door het toedienen van cortisone minder aderverkalkingen vertoonden [5].
Het remmen van de cholesterol synthese met medicijnen (waaronder statines), kan leiden tot een verminderde productie van deze belangrijke hormonen, galzouten en vitamine. Met het oog op deze bijwerkingen is het raadzaam voorzichtig om te gaan met statines.
Let op: Stop medicijnen nooit op eigen houtje maar altijd in overleg met de behandelend arts.


Terug naar de top van dit document


Cholesterol transport en problemen met cholesterol in de bloedvaten



Cholesterol is slecht oplosbaar in water of bloed. De transport van cholesterol naar de verschillende delen van het lichaam gebeurt in speciale lipoproteine deeltjes. Dit zijn bolvormige deeltjes waarin vet en cholesterol opgeslagen liggen en die goed oplosbaar zijn in het bloed. Er zijn verschillende soorten lipoproteine deeltjes welke verschillen in grootte en cholesterol concentraties, namelijk: Chylomicrons, VLDL (very low density lipoprotein), IDL (intermediate density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein) en HDL (high density lipoprotein). Elke van deze deeltjes heeft een andere functie, maar het cholesterol in deze deeltjes is altijd hetzelfde.

Chylomicrons, VLDL en IDL deeltjes
Chylomicrons transporteren vetten (triacylglycerol) en cholesterol van de darmen naar de spieren en ander weefsel die vetten nodig hebben. Na het gebruik van de vetten uit deze deeltjes wordt het overgebleven cholesterol opgenomen door de lever. De VLDL deeltjes worden door de lever geproduceerd met vetten en cholesterol. De vetten (triacylglycerol) worden gebruikt en hierdoor worden IDL deeltjes gevormd met een hogere concentratie cholesterol. IDL deeltjes kunnen weer door de lever worden opgenomen of verder uitgroeien tot een LDL deeltjes.

LDL deeltjes
De LDL deeltjes kunnen door de cellen worden opgenomen via specifieke LDL receptoren. Het cholesterol kan dan gebruikt worden voor de productie van bijvoorbeeld celmembranen. Wanneer de opname van het LDL cholesterol verstoord is (door bijvoorbeeld familiale hypercholesterolemie wat voorkomt bij 1 op de 500 mensen uit Noord-Europa) kan er een hoge concentratie LDL cholesterol ontstaan in de bloedsomloop. De productie van de LDL receptoren, die voor de opname van de LDL deeltjes zorgen, wordt gereguleerd door het SREBP eiwit. Dit is hetzelfde eiwit dat betrokken is bij de regulatie van de cholesterol productie (door de synthese van het enzym HMG-CoA reductase te reguleren). SREBP wordt door de cholesterol gehaltes in de cellen gereguleerd. Bij hoge concentraties cholesterol in de cel wordt er minder LDL receptor geproduceerd en bij lage concentraties cholesterol wordt meer LDL receptor geproduceerd.
Een teveel aan LDL deeltjes kunnen neerslaan in de bloedvatwand. Het LDL cholesterol wordt daarom in de volksmond ook wel het "slechte"cholesterol genoemd.

HDL deeltjes
De HDL deeltjes daarentegen transporteren het cholesterol terug naar de lever en naar andere weefsels waar het gebruikt kan worden voor de productie van hormonen. HDL cholesterol wordt in de volksmond ook wel het "goede"cholesterol genoemd.

Hypercholesterolemie en hart- en vaatziekten
Een verhoogd LDL cholesterolgehalte in het bloed en een lagere concentratie aan HDL cholesterol (hypercholesterolemie) kan een verhoogde kans op hart- en vaatziekten zoals aderverkalking (atherosclerose, atheromatose) en daardoor hartaanvallen (infarct) en beroertes veroorzaken. Hypercholesterolemie kan worden veroorzaakt door een slechte voeding (o.a. transvet) en door een erfelijke aanleg zoals mutaties in de LDL receptor, diabetes en familiale hypercholesterolemie. Hypercholesterolemie wordt behandeld door speciale diëten, meer beweging, beperking van overgewicht, cholesterol verlagende voeding (plantensterolen), voedingssupplementen (chroom, vitamine B3, beta glucanen) of cholesterol verlagende medicijnen. U kunt uw totale, HDL en LDL cholesterol eenvoudig thuis controleren via zelftesten, klik hier om online te bestellen.


De belangrijkste oorzaken (voor 80% volgens de World Health Organization, WHO) van hart- en vaatziekten zijn roken, weinig beweging en een ongezond dieet [8]. Als gevolg daarvan kan de bloedruk (onder andere door het eten van teveel natrium), bloedsuiker en het vetgehalte in het bloed toenemen en kan overgewicht ontstaan.
De vermindering van de kans op aderverkalkingen is helaas gering door de verlaging van de cholesterolgehalten door statines [6]. Belangrijker is stoppen met roken, meer bewegen en gezonder eten.

Aderverkalking is een immuunsysteem gemedieerde ziekte

De witte bloedcellen (de macrofagen) uit ons immuunsysteem kunnen de neergeslagen LDL deeltjes opnemen en vormen hierdoor zeep cellen. Dit veroorzaakt een immuunreactie waardoor meer witte bloedcellen worden aangetrokken. De witte bloedcellen zijn een belangrijk onderdeel van aderverkalkingen (een verkalking bevat meer immuuncellen dan cholesterol). Hiermee is aderverkalking een immuunsysteem gemedieerde ziekte. Recent onderzoek bij dieren laat zien dat immuunmodulatie zeer effectief werkt tegen aderverkalking. Dit in de nabije toekomst een veel belovende behandeling van aderverkalkingen gaan vormen [3, 4].

Roken verhoogd de kans op aderverkalking sterk

De LDL deeltje slaan vooral neer op plekken waar de bloedvaten beschadigd zijn. Roken veroorzaakt vrij radicalen en reactieve oxide deeltjes (ROS) en die veroorzaken weer meer beschadigingen aan de vaatwanden en verhoogd daardoor de kans op aderverkalkingen. Ook oxideren de vrije radicalen de LDL cholesterol deeltjes waardoor ze op de beschadigde wand kunnen neerslaan. Roken geeft een sterk verhogend effect (200% verhoogd risico) op hartaanvallen en beroertes. Daarom is het advies: Stop met roken.
Vitamine C is een anti-oxidant en is meer nodig bij rokers (25 mg per sigaret). Het blijft beter om niet te roken!


Terug naar de top van dit document


Bronnen

[1]. Stryer, Lubert;- Biochemistry - fourth edition; New York: W.H. Freeman and Company
       (2006). ISBN 0-7167-2009-4
[2]. Voet, Donald and Voet Judith G.; - Biochemistry - second edition; New York: John Wiley &
       Sons, Inc (1995). ISBN 0-471-58651-X.
[3]. Jan Nilsson; Göran K. Hansson; Prediman K. Shah (2005). Immunomodulation of
       Atherosclerosis C Implications for Vaccine DevelopmentATVB In Focus. Arteriosclerosis,
       Thrombosis, and Vascular Biology 5: 18C28.
[4]. Niessner A, Goronzy JJ, Weyand CM. (2007). Immune-mediated mechanisms in
       atherosclerosis: prevention and treatment of clinical manifestations. Curr Pharm Des. 13
       (36):3701-10.
[5]. Makheja AN, Bloom S, Muesing R, Simon T, Bailey JM. Antiinflammatory drugs in
       experimental atherosclerosis. 7. Spontaneous atherosclerosis in WHHL rabbits and inhibition
       by cortisone acetate. Atherosclerosis. 1989;76:155C161.
[6]. Abramson J, Wright J. Are lipid-lowering guidelines evidence-based? The Lancet - Vol. 369,
       Issue 9557, 20 January 2007, Pages 168-169.
[7]. Edlund C, Söderberg M, Kristensson K, Dallner G. (1992) Ubiquinone, dolichol,
       and cholesterol metabolism in aging and Alzheimer's disease. Biochem Cell Biol. 70:422-428.
[8].WHO | Cardiovascular diseases; Fact sheet N317
[9]. Kelly GS (2005) Seasonal variations of selected cardiovascular risk factors, Altern Med Rev
       10:307C320.


Gesponsorde Links






Opmerkingen of suggesties?