Ontgiften, Detoxificatie en Neutralisatie van medicijnen


Medicijnen en gifstoffen die ons lichaam binnenkomen kunnen door ons lichaam worden geneutraliseerd en uitgescheiden. Meestal gebeurt dit in drie fasen.
In fase I zijn vooral de P450 enzymen verantwoordelijk voor het beter wateroplosbaar maken van de stoffen. Dit is nodig om ze te kunnen uitscheiden en inactief maken. Omdat verschillende medicijnen bepaalde P450 enzymen kunnen verzwakken of versterken, kunnen op die manier medicijnen het effect van elkaar beÔnvloeden. Dit kan ook tot problemen met medicijnen leiden zoals medicijnvergiftigingen. Dit omdat het medicijn door het verzwakte P450 niet goed wordt afgebroken en zich tot te hoge concentraties in het lichaam kan opbouwen. Ook kruidenmiddelen zoals Sint-janskruid hebben invloed op P450 enzymen. Sint-janskruid versterkt bepaalde P450 enzymen waardoor het effect van andere medicijnen verzwakt kan worden.
Er zijn ook grote verschillen tussen mensen in de snelheid waarin ze medicijnen kunnen neutraliseren. In fase I is CYP2D6 hiervan het goed voorbeeld. Hierdoor kunnen sommige mensen door hun erfelijke aanleg bijvoorbeeld heel sterk op de pijnstiller codeÔne reageren en andere mensen er nauwelijks iets van merken. In fase II zijn er door erfelijke aanleg grote verschillen in de snelheid waarin mensen stoffen kunnen acetyleren. Verder spelen leeftijd, geslacht, voeding, darmbacteriŽn en verschillen in de galstroom een rol.

Fase I: Modificatie
          CYP3A4
          CYP2D6
          CYP2C9
          CYP1A2
          CYP2C19
          CYP2B6
          CYP2E1
Fase II: Conjugatie
Fase III: verdere omzetting en uitscheiding





Fase I: Modificatie



Al zolang we op de aarde zijn hebben we te maken gehad met gifstoffen in onze omgeving. De meeste planten bevatten verschillende gifstoffen. Ook groente en fruit bevatten van nature gifstoffen en toxinen. In de aardappel en tomaat komen giftige alkaloÔden voor. Een ander voorbeeld is nicotine dat als gifstof door de tabaksplant geproduceerd wordt om vraat tegen te gaan. Het menselijke P450 enzym CYP2A6 zorgt voor de eerste stap in de neutralisatie van nicotine. P450 enzymen worden in alle levensvormen gevonden: planten, schimmels, bacteriŽn en dieren. Uiteindelijk moeten alle levensvormen zich kunnen beschermen tegen gifstoffen die door andere levensvormen worden gemaakt. Bij mensen komen de P450 enzymen in alle weefsels voor, maar worden het meest in de lever gevonden. In de lever vindt de meeste ontgifting plaats. Omdat er een grote variatie aan mogelijke gifstoffen is, kan het neutralisatie systeem een grote variŽteit aan stoffen ontgiften. De P450 enzymen kunnen bijna alle gifstoffen omzetten. De meeste gifstoffen en medicijnen zijn slecht wateroplosbaar. De reacties die door de P450 enzymen worden uitgevoerd zorgen ervoor dat de gifstoffen beter wateroplosbaar worden zodat ze kunnen worden uitgescheiden in de urine of in de gal.

Een voorbeeld: gifstof DDT

Een voorbeeld van een gifstof die bijna niet kan worden afgebroken is het chemische insecticide DDT (dichlorodiphenyltrichloroethane). Het is extreem slecht wateroplosbaar en hoopt zich op in het lichaamsvet. De halfwaarde tijd (de tijd die het in beslag neemt om DDT voor de helft af te breken) is maar liefst 6 jaar. Sinds 1973 is in Nederland, en in de meeste andere westerse landen, het gebruik van DDT als pesticide in de landbouw verboden. Vanaf 1950 tot 1980 werd DDT veelvuldig in de landbouw toegepast als pesticide. DDT blijkt kankerverwekkend te zijn en verstoord de vruchtbaarheid en ontwikkeling van de foetus en blijkt diabetes te kunnen veroorzaken.
Omdat er naast DDT ook andere gifstoffen zich ophopen in het lichaamsvet, kunnen deze stoffen vrij komen bij vasten of diŽten.

Verhogen wateroplosbaarheid met p450 enzymen

Om de vreemde stoffen goed te kunnen uitscheiden moeten medicijnen en gifstoffen eerst beter wateroplosbaar gemaakt worden. Dit gebeurd in de eerste fase. De enzymen die deze reacties uitvoeren worden cytochroom P450 enzymen genoemd. De cytochroom P450 is een grote groep enzymen welke voorkomen in alle levensvormen (dieren, planten, schimmels, bacteriŽn). In mensen zijn 57 P450-genen bekend welke kunnen worden ingedeeld in 18 families en 43 subfamilies. De belangrijkste reactie die deze enzymen uitvoeren is de monooxigenase reactie (hoewel P450 enzymen ook reducties, hydrolysaties, cyclizaties en decyclizaties kunnen uitvoeren). Dit is een reactie waarbij een zuurstof (O) atoom wordt geÔntroduceerd, waardoor een verbinding (R) beter wateroplosbaar wordt.
RH + O2 + 2H+ + 2eĖ ROH + H2O

De P450 enzymen hebben ijzer als co-factor in het actieve centrum. Dit ijzer molecuul is belangrijk voor de elektronen overdracht, waarbij het van een 3+ naar een 2+ lading gaat. Het P450 enzym heeft ook een tweede reductase-enzym ("cytochrome P450 reductase" of CPR) nodig om het ijzer weer te activeren (van de 2+ weer terug naar de 3+ lading). Hiervoor heeft het reductase-enzym NADPH (afkomstig van vitamine B3) in de reactie nodig en FAD (afkomstig van vitamine B2) als co-factor nodig.

De volgende P450 enzymen zijn de belangrijkste enzymen in het metabolisme van geneesmiddelen. Tussen haakjes staat het percentage medicijnen dat door deze enzymen wordt omgezet.
CYP3A4/5 (36%), CYP2D6 (19%), CYP2C8/9 (16%), CYP1A2 (11%), CYP2C19 (8%), CYP2E1 (4%), CYP2A6 (3%) en CYP2B6 (3%).


Terug naar de top van dit document


CYP3A4

CYP3A4 is de belangrijkste P450 bij het neutraliseren van toxinen en medicijnen. Het kan 36% van de medicijnen (waaronder statinen, antidepressiva, chemotherapeutica, immunosuppressanten en calcium kanaalblokkers) omzetten. Het is ook het meest voorkomend P450 in de lever.
Vele medicijnen kunnen de werking van dit P450 versterken of doen afnemen.
CYP3A4 versterkend
Hyperforin, een actief component uit Sint-janskruid, kan de werking van dit CYP3A4/5 versterken en kan zo de effectiviteit van andere medicijnen doen afnemen. Ook een groot deel van de antidepressiva waaronder fluoxetine (Prozac) wordt door CYP3A4/5 inactief gemaakt.
CYP3A4 verzwakkend
Echinacea kan de werking van dit CYP3A4/5 doen afnemen. Evenals fluoxetine/norfluoxetine (Prozac). Fluoxetine remt het enzym CYP3A4/5 dat fluoxetine neutraliseert. Hierdoor is dit antidepressivum zo lang (4 tot 6 dagen) actief in het lichaam.


Terug naar de top van dit document



CYP2D6

Er is veel variatie tussen verschillende mensen in de snelheid en efficiŽntie waarin ze medicijnen kunnen neutraliseren. Er is bijvoorbeeld veel variatie in het CYP2D6 gen dat verantwoordelijk is voor de neutralisatie van 19% van de medicijnen. Er kunnen vier groepen onderscheiden worden:

1. Langzame omzetters, deze mensen hebben weinig of geen CYP2D6 functie
2. Matige omzetters, deze mensen hebben een CYP2D6 functie die tussen slecht en uitgebreid in ligt.
3. Normale/snelle omzetters, deze mensen hebben een normale CYP2D6 functie
4. Super snelle omzetters, deze mensen hebben meerdere functionele CYP2D6 enzymen en kunnen daardoor medicijnen sneller dan normaal omzetten

Er zijn ook etnische verschillen in de percentages van langzame en snelle omzetters in een populatie. Ongeveer 6-10% van de Caucasische (witte) bevolking heeft een inefficiŽnte CYP2D6 en is dus een langzame CYP2D6 omzetter. Van de Aziatische bevolking heeft slechts 2% een inefficiŽnte CYP2D6 en 1% van de Arabische bevolking. De super snelle omzetters komen het meeste voor onder de bevolking uit Noord-Afrika en het Midden-Oosten.
CYP2D6 in de lever zet onder andere het pro-medicijn codeÔne om in actief morfine. CodeÔne kan daarom een sterker effect hebben bij de super snelle omzetters en weinig effect hebben bij de langzame omzetters. Andersom zet CYP2D6 ook fluoxetine (Prozac) om in de inactieve vorm. Hierdoor kan de effectieve concentratie fluoxetine per individu verschillen waarbij langzame omzetters een lagere concentratie nodig hebben dan normale omzetters en super snelle omzetters een hogere concentratie nodig hebben. Ook wordt verwacht dat snelle omzetters meer problemen kunnen hebben met paracetamol omdat ze meer van het giftige omzetproduct NAPQI (N-acetyl-p-benzo-quinone imine) maken. NAPQI kan worden geneutraliseerd door het te conjugeren met glutathione in fase II. Bij normale of langzame omzetters ontstaat ook NAPQI, maar geeft het dan geen problemen omdat er voldoende tijd en glutathion beschikbaar is om het onschadelijk te maken.
CYP2D6 verzwakkend
Sommige medicijnen kunnen de functie van CYP2D6 verzwakken. De wisselwerkingen tussen geneesmiddelen berust onder andere hierop. Bekende voorbeelden van medicijnen die de werking van CYP2D6 verzwakken zijn onder andere de antidepressie middelen fluoxetine (Prozac), paroxetine (Seroxat), buproprion (Wellbutrin, ook bekend als Zyban), het antihistamine diphenhydramine en verschillende anti-aritmische middelen en bŤtablokkers. Omdat fluoxetine tegelijkertijd het enzym CYP2D6 remt en fluoxetine ook door CYP2D6 wordt geneutraliseerd is dit antidepressivum zo lang (4 tot 6 dagen) actief in het lichaam en duurt het enkele weken voordat er een stabiele concentratie van het medicijn in het lichaam is ontstaan.


Terug naar de top van dit document



CYP2C9

Ook voor CYP2C9, verantwoordelijk voor de neutralisatie van 16% van de medicijnen komt veel variatie voor. Veel problemen met medicijnen komen door veranderde CYP2C9 activiteit.
Bekende medicijnen die door CYP2C9 worden geneutraliseerd zijn onder andere: ibuprofen, naproxen (Aleve), fluvastatin (Lescol, statine, cholesterolverlagers), Glimepiride (sulfonylureum bij diabetes type II), Irbesartan (Aprovel en Karvea bij hoge bloeddruk) en Losartan (Cozaar bij hoge bloeddruk).
Bepaalde medicijnen kunnen de activiteit van CYP2C9 verminderen. Ook bepaalde flavonen en flavonolen kunnen de werking van CYP2C9 verminderen.
Hyperforin (een actief component uit Sint-janskruid) daarentegen kan de werking van CYP2C9 versterken.


Terug naar de top van dit document



CYP1A2

CYP1A2 is verantwoordelijk voor de neutralisatie van 11% van de medicijnen.
Bekende stoffen die worden geneutraliseerd door CYP1A2 zijn onder andere: cafeÔne, melatonine, naproxen (Aleve) en paracetamol.
Stoffen die de activiteit van CYP1A2 verzwakken zijn onder andere grapefruit sap (de bittere flavanone: naringenine), cafeÔne, echinacea, bepaalde antibiotica en hormonale anticonceptiemiddelen.
CYP1A2 versterkers zijn tabak, broccoli, spruitjes, hyperforin (uit sint-janskruid) en verschillende medicijnen.


Terug naar de top van dit document



CYP2C19

Ook voor CYP2C19, verantwoordelijk voor de neutralisatie van 8% van de medicijnen komt veel variatie voor. Ongeveer 3Ė5% van de Caucasische (witte) bevolking en 15Ė20% van de Aziatische bevolking is een langzame omzetter zonder werkende CYP2C19.
CYP2C19 zet onder andere tetrahydrocannabinol (THC de actieve component uit hennep/ marihuana) om en verschillende antidepressiva (Citalopram), anti-epileptica en protonpomp remmers.
Verschillende medicijnen kunnen de werking van dit P450 versterken of verzwakken. Sint-janskruid, artemisine en prednison versterken de functie van CYP2C19.


Terug naar de top van dit document



CYP2B6

CYP2B6 is verantwoordelijk voor de neutralisatie van slechts 3% van de medicijnen. Het neutraliseert onder andere artemisine en nicotine. Dit P450 wordt ook versterkt door artemisine.


Terug naar de top van dit document



CYP2E1

Dit enzyme CYP2E1 is betrokken bij de oxidatieve stofwisseling van een kleine reeks substraten (veelal kleine polaire molecule). Er worden veel belangrijke medicijn interacties veroorzaakt door CYP2E1.
CYP2E1, zoals ook alcohol dehydrogenase en aldehyde dehydrogenase, is een belangrijk enzym in de omzetting van alcohol (ethanol) naar acetaldehyde en daarna in acetaat. Het breekt ook paracetamol af.
Dit enzym word geÔnduceerd door alcohol en een vet dieet [Raucy et al., 2004]. Bij lage concentraties alcohol wordt het enzym geinduceerd door stabilisatie van het eiwit (post-transcriptie) en bij hogere concentraties alcohol wordt de hoeveelheid eiwit verhoogd (transcriptie niveau) [Lieber, 1999].


Terug naar de top van dit document



Fase II: Conjugatie



In de verder fase II reacties worden deze geactiveerde medicijnen en gifstoffen geconjugeerd (samengebracht) met geladen deeltjes zoals glutathione (GSH), sulfaat, methyl, acetyl, glycine of glucosezuur. De reacties worden uitgevoerd door een grote groep breed specifieke transferasen die bijna elke geactiveerde gifstof of medicijn kan omzetten.
De toevoeging van deze grote groepen maakt de gifstoffen en medicijnen inactief omdat ze de cel niet meer uit kunnen diffunderen en alleen nog actief kunnen worden vervoerd.

Glutathion

Een belangrijke transferase is glutathion S-transferase (GSTs). Bij een overdosis van bijvoorbeeld paracetamol kan de hoeveelheid glutathion in de lever beperkend zijn waardoor leverschade kan optreden. N-acetyl-L-cysteÔne (NAC) kan deze voorraad weer aanvullen. Er zijn supplementen van N-acetylcysteÔne verkrijgbaar in de handel.
Ook de actieve component Silymarine uit Mariadistel kan de glutathionconcentratie verhogen.
De familie van de glutathion peroxidases gebruiken ook glutathion als antioxidant om verschillende vrije radicalen te detoxificeren. Een voorbeeld is het onschadelijk maken van het schadelijke waterstofperoxide (H2O2) door er water (H2O) van te maken:
2GSH + H2O2 GSĖSG + 2H2O
GSH is hier gereduceerd enkelvoudig glutathion en GSĖSG is samengevoegd glutathion.
Glutathione reductase reduceert daarna het samengevoegd glutathion weer terug naar het enkelvoudige glutathion:
GSĖSG + NADPH + H+ 2 GSH + NADP+
Voor de werking van glutathionperoxidase is het mineraal selenium, als onderdeel van het enzym, essentieel.

Acetyl

Door acetylering kunnen bepaalde gifstoffen worden geneutraliseerd. Het enzym "N-acetyltransferase 2" (NAT-2) voert deze reacties uit. Er is grote genetische variatie in de activiteit van dit enzym waardoor mensen kunnen worden ingedeeld in langzame, gemiddelde of snelle acetyleerders. Er is een verband gevonden tussen langzame acetyleerders en kanker bij mensen die roken. Roken veroorzaakt kankerverwekkende aromatische amines (ookwel arylamines genoemd) die door acetylering onschadelijk worden gemaakt. Langzame acetylering van deze kankerverwekkende stoffen verlengt het kankerverwekkende effect van deze stoffen en verhoogd zo de kans op bepaalde soorten kanker.


Terug naar de top van dit document



Fase III: verdere omzetting en uitscheiding



Na fase II kan de verbinding nog verder omgezet worden. De glutathion groep kan bijvoorbeeld nog worden omgezet in acetylcysteine.
De geconjugeerde gifstoffen en medicijnen kunnen de cel worden uit getransporteerd door multidrug resistance protein (MRP) transporters die de geconjugeerde tag herkennen. Hierna kunnen ze worden uitgescheiden uit het lichaam.


Terug naar de top van dit document


[1]. Stryer, Lubert;- Biochemistry - fourth edition; New York: W.H. Freeman and Company
       (2006). ISBN 0-7167-2009-4
Lieber CS (1999). Microsomal ethanol-oxidizing system (MEOS): the first 30 years (1968-1998)--a review. Alcohol. Clin. Exp. Res. 23 (6): 991Ė1007.
Raucy JL, Lasker J, Ozaki K, Zoleta V. (2004) Regulation of CYP2E1 by ethanol and palmitic acid and CYP4A11 by clofibrate in primary cultures of human hepatocytes.Toxicol Sci. 79(2):233-41.

Gesponsorde Links






Opmerkingen of suggesties?