Vetzuurstofwisseling

Functies vetzuren
Naamgeving van verschillende vetzuren
Vet verbranding (Vet afbraak)
Vet opbouw (Vetzuur synthese)

Vetzuren hebben vier belangrijke functies in het lichaam:

- Als bouwstenen. Vetzuren zijn de bouwstenen van fosfolipiden en glycolipiden (bestanddelen van cel membranen).
- Als targeting (doelzoekende) moleculen. Vetzuren hechten zich aan veel eiwitten. De eiwitten worden zo naar de voor hun bestemde plaatsen in membranen gedirigeerd.
- Boodschappermoleculen (messengers). Omzettingsproducten van vetzuren fungeren als hormonen en als intracellulaire boodschappermoleculen (messengers).
- Als brandstofmoleculen. Vetzuren worden opgeslagen als triacylglycerolen (esters van glycerol en vetzuren). Triacylglycerolen worden ook triglyceriden of neutrale vetten genoemd.

De opbrengst van de complete verbranding van vetzuren is ongeveer 9000 calorieën per gram. De opbrengst van de verbranding van koolhydraten en eiwitten is slechts ongeveer 4000 calorieën per gram. Dit komt omdat vetzuren sterker gereduceerd zijn.
Vetzuren worden door hun apolaire karakter (niet oplosbaar in water) in watervrije vorm opgeslagen in het vetweefsel (bestaande uit vetcellen). Koolhydraten en eiwitten binden wel water wanneer ze worden opgeslagen. Hierdoor bevat 1 gram vet zes keer meer energie dan 1 gram glycogeen waaraan water is gebonden.


Terug naar de top van dit document

De systematische naam van een vetzuur is afgeleid van de naam van het koolwaterstofmolecuul met hetzelfde aantal koolstofatomen met als achtervoegsel -zuur. Omdat vetzuren bij de pH in het lichaam geïoniseerd zijn (waterstofatoom eraf gesplitst) is het gebruikelijk om ze aan te duiden met de naam van hun zuurrestion. Het achtervoegsel -zuur wordt dan vervangen door -aat. (zie de tabel hieronder)
De koolstofatomen van vetzuren worden genummerd met als eerste het koolstofatoom van de carboxylgroep (COO^-). De koolstofatomen 2 en 3 enz worden vaak aangeduid met respectievelijk, enz. Het methylkoolstofatoom aan het einde van de keten wordt het omega () koolstofatoom genoemd. De plaats van een dubbele binding in het vetzuur kan aangegeven worden door terug te tellen van het -koolstofatoom (bijvoorbeeld omega-3-vetzuren).

De plaats van de dubbele binding wordt meestal aangeduid door het symbool gevolgd door een nummer in superscript. Bijvoorbeeld cis-⁹ betekent dat er een cis dubbele binding is tussen koolstofatomen 9 en 10 en trans ² betekent dat er een trans dubbele binding is tussen de koolstofatomen 2 en 3.
In de onderstaande tabel staan de meest voorkomende vetzuren in biologische systemen met hun aantal C atomen, dubbele bindingen, gewone naam, systematische naam en de formule.

In de bovenstaande tabel staan enkele in de natuur voorkomende dierlijke vetzuren.  Meestal bevatten vetzuren in biologische systemen een even aantal koolstofatomen (bijna altijd tussen 14 en 24). De vetzuren met 16 of 18 koolstofatomen zijn het meest voorkomend. Dierlijke vetzuren hebben bijna altijd een onvertakte koolwaterstofketen. Het vetzuur kan verzadigd zijn (geen dubbele bindingen bevatten) of één of meer dubbele bindingen bezitten. De configuratie van de dubbele bindingen in de meeste onverzadigde vetzuren is cis. De dubbele bindingen in meervoudig onverzadigde vetzuren zijn door minstens één methyleen(CH2)groep van elkaar verwijderd.

De eigenschappen van vetzuren zijn afhankelijk van hun ketenlengte en verzadigingsgraad. Vetzuren met kortere ketens hebben lagere smeltpunten dan die met langere ketens. Onverzadigde vetzuren hebben een lager smeltpunt dan verzadigde vetzuren met dezelfde ketenlengte. De smeltpunten van meervoudig onverzadigde vetzuren zijn nog lager.
Met andere woorden, een korte ketenlengte en onverzadigdheid (dubbele bindingen) bevorderen de vloeibaarheid van vetzuren.


Terug naar de top van dit document

Omdat de vetverbranding een ingewikkeld proces is, is dit onderdeel verdeeld in een aantal verschillende onderdelen. Hieronder staan de verschillende onderdelen vermeld.

        Triglyceriden worden gehydrolyseerd door cyclisch AMP-gereguleerde lipasen

        Vetzuren worden gebonden aan coenzym A voordat zij worden geoxideerd

        Carnitine transporteert lange-keten geactiveerde vetzuren de mitochondriële matrix in

        Vetzuren worden afgebroken door afsplitsingen van steeds twee koolstofatomen

        Voor de oxidatie van onverzadigde vetzuren zijn nog een isomerase en een reductase nodig

        Als de vetafbraak overheerst worden uit acetyl CoA ketonstoffen gevormd

        Acetylacetaat is een belangrijke brandstof in sommige weefsels

Triglyceriden worden gehydrolyseerd door cyclisch AMP-gereguleerde lipasen.

De eerste gebeurtenis in het gebruik van vet als energiebron is de hydrolyse (= afbreken m.b.v. water) van triglyceriden door de enzymen die lipasen worden genoemd. Dit proces wordt ook wel lipolyse genoemd. Lipasen zetten triglyceriden om in glycerol en vetzuren, zie hiervoor de onderstaande figuur.

De activiteit van lipase in vetcellen wordt gereguleerd door hormonen zoals adrenaline en glucagon.
Deze hormonen activeren het enzym adenylaatcyclase. Dit enzym zet ATP om in cyclisch AMP. Dit cyclisch AMP activeert op zijn beurt weer het enzym proteine kinase A (PKA). Het enzym PKA fosforileerd het lipase en wordt hierdoor geactiveerd. Net zoals bij de afbraak van glycogeen is cyclisch AMP hier "de second messenger". Het hormoon insuline remt de hydrolyse van triglyceriden.

Glycerol, dat door de afbraak van triglyceride is ontstaan, wordt gefosforileerd door glycerolkinase en vervolgens geoxideerd door glycerolfosfaatdehydrogenase tot dihydroxyacetonfosfaat. Dit is een intermediair van de glycolyse en zal hierin verder worden afgebroken.


Terug naar het begin van de vetafbraak

Een vetzuur reageert met ATP en coenzym A tot acyl CoA, AMP en pyrofosfaat. Deze reactie wordt gekatalyseerd door acyl CoA synthetase.
Het enzym acyl CoA synthetase is gebonden aan het buitenmembraan van het mitochondrium.
De totaalreactie ligt sterk in de richting van acyl CoA door de snelle hydrolyse van pyrofosfaat (een terugkerend patroon in de biochemie).


Terug naar het begin van de vetafbraak

Vetzuren worden geactiveerd aan de buitenmembraan van het mitochondrium, maar worden geoxideerd in het mitochondrium. Omdat lange-keten vetzuren niet gemakkelijk door de binnenmembraan van het mitochondrium gaan is hiervoor een speciaal transportmechanisme nodig.

Geactiveerde lange-keten vetzuren worden samengevoegd met carnitine. De acylgroep wordt van het zwavelatoom van coenzym A overgedragen op de hydroxylgroep van carnitine onder vorming van acylcarnitine. Deze reactie wordt gekatalyseerd door carnitineacyltransferase I, dat is gebonden aan de buitenmembraan van het mitochondrium.

Acylcarnitine wordt dan door het binnenmembraan verplaatst door een translocase enzym (membraaneiwit). De acylgroep wordt terug overgedragen aan coenzym A aan de matrixkant (in het mitochondrium) van het membraan. Deze reactie die wordt gekatalyseerd door carnitine acyltransferase II. Tenslotte wordt carnitine naar de cytoplasmatische kant teruggetransporteerd door het translocase in ruil voor een binnenkomend acylcarnitine.

Terug naar het begin van de vetafbraak

Vetzuren worden afgebroken door op elkaar volgende afsplitsingen van delen met twee koolstofatomen. De reacties die elkaar opvolgen zijn oxidatie, hydratatie, oxidatie (dehydrogenatie) en thiolyse. Zie de figuur hieronder.

De drie reacties vanaf acyl CoA t/m 3-ketoacyl CoA zijn vergelijkbaar met de reacties van barnsteenzuur t/m oxaalacetaat in de citroenzuurcyclus.
De afbraak van vetzuren met een keten van een oneven aantal koolstofatomen leidt tot de vorming van propionyl CoA in de laatste thiolyse reactiestap. In de laatste reactiestap van de vetzuurafbraak wordt 3-ketopentanoyl CoA (5 koolstofatomen) gesplitst in propionyl CoA (3 koolstofatomen) en acetyl CoA (2 koolstofatomen). Propionyl CoA wordt omgezet in methylmalonyl-CoA door het enzym propionyl-CoA carboxylase. Dit enzym heeft biotine als co-factor nodig (en bicarbonaat en ATP) om de reactie te kunnen katalyseren. Methylmalonyl-CoA wordt omgezet in succinyl-CoA door het enzym methylmalonyl-CoA mutase. Dit enzym heeft heeft coenzym B12 (een product van vitamne B12) nodig voor het katalyserenvan deze reactie. Succinyl CoA (barsteenzuur CoA) kan in de citroenzuurcyclus verder worden afgebroken.


Terug naar het begin van de vetafbraak

De eerste reactie in de cyclus van de afbraak (-oxidatie) van een vetzuur is de oxidatie van een acyl CoA onder vorming van een enoyl CoA met een trans dubbele binding tussen koolstof nummer 2 en 3, zie de figuur hierboven.
Bij de afbraak van een onverzadigd vetzuur verhindert de aanwezigheid van een dubbele binding tussen C-3 en C-4 de vorming van een trans dubbele binding tussen C-2 en C-3. Een trans dubbele binding is nodig voor de vorming van L-3-hydroxyacyl CoA, omdat hiervoor het dehydrogenase enzym specifiek is. Een isomerase verandert een dubbele binding tussen C-3 en C-4 in een trans dubbele binding tussen C-2 en C-3.

Bij de afbraak van een meervoudig onverzadigd vetzuur vormt een cis-4 dubbele binding een ander probleem. Door dehydrogenering van dit deeltje ontstaat een 2,4-dienoyl tussenproduct, dat geen substraat is voor het volgende enzym in de -oxidatie. Dit probleem wordt omzeild door het enzym 2,4-dienoyl CoA reductase dat met NADPH als coenzym het tussenproduct reduceert tot een cis-³-enoyl CoA. Het eerder genoemde isomerase zet cis-³-enoyl CoA om in de trans vorm, zie de figuur hieronder.

Oneven genummerde dubbele bindingen worden verwerkt door het isomerase en even genummerde dubbele bindingen door de combinatie van het reductase en het isomerase.


Terug naar het begin van de vetafbraak

Alle bij de vetzuurafbraak gevormde actief azijnzuur (acetyl CoA) kan alleen voldoende snel in de citroenzuurcyclus verder worden afgebroken wanneer er voldoende oxaalacetaat (oxaalazijnzuur) aanwezig is. Bij vasten of bij diabetes (suikerziekte) wordt oxaalacetaat gebruikt voor de gluconeogenese. Er is dan onvoldoende oxaalacetaat beschikbaar om met acetyl CoA te reageren.

Onder deze omstandigheden vormen twee moleculen acetyl CoA één acetoacetyl CoA en worden daaruit de ketonstoffen gevormd: acetylacetaat (diaceet), D-3-hydroxybutyraat en aceton.

De enzymen die deze reacties in de lever versnellen zijn (1) 3-ketothiolase, (2) hydroxymethylglutaryl CoA synthetase, (3) hydroxymethylglutaryl CoA splitsingsenzym en (4) het mitochondriële enzym D-3-hydroxybutyraatdehydrogenase. Acetylacetaat decarboxyleert (=koolstofatoom er vanaf) spontaan tot van aceton. Aceton is een vluchtige stof en men ruikt de geur van aceton in de adem van mensen met diabetes of bij mensen die vasten.

Terug naar het begin van de vetafbraak

De ketonstoffen blijken belangrijke energiebronnen te zijn, het is de primaire brandstoffen voor de hartspier en de nierschors. Bij vasten of diabetes schakelen de hersenen van glucose over op het gebruik van acetylacetaat als brandstof.

Acetylacetaat wordt geactiveerd door de overdracht van het CoA van succinyl CoA naar acetylacetaat. Acetoacetyl CoA wordt dan gethiolyseerd tot twee moleculen acetyl CoA die de citroenzuurcyclus ingaan.

De lever kan acetylacetaat (niet gethiolyseerd) leveren aan andere organen omdat de lever zelf het enzym CoA transferase niet heeft. Andere weefsels hebben dit enzym wel.
Acetylacetaat heeft een regulerende rol. Hoge concentraties in het bloed zijn een signaal voor een overmaat aan acetyl-eenheden en leiden tot een vertraagde lipolyse (vetafbraak) in vetweefsel (negatieve feedback).

Mens en dier kunnen vetzuren niet in glucose omzetten. Mens en dier kunnen vetzuren niet in glucose omzetten omdat zij het acetyl CoA niet kunnen gebruiken om pyruvaat of oxaalacetaat te maken. De beide koolstofatomen worden wel in de citroenzuurcyclus opgenomen, maar door twee decarboxylaties wordt per saldo geen extra oxaalacetaat (geen gluconeogenese) gevormd.
Planten kunnen dat met behulp van de glyoxylaat cyclus wel.


Terug naar de top van dit document

De ketenverlenging houdt op na de vorming van palmitaat (C16). Een verdere ketenverlenging en het invoegen van dubbele bindingen worden gekatalyseerd door andere enzymsystemen en vindt plaats in de peroxisomen.

De vetzuursynthese begint met de carboxylering van acetyl Coa tot malonyl CoA door het enzym acetyl CoA carboxylase met biotine als hulp stof. De carboxylgroep van het gevormde malonyl CoA is afkomstig van een bicarbonaation. Deze irreversibele reactie bepaalt de snelheid van de vetzuursynthese. De reactie is vergelijkbaar met de carboxylering van pyruvaat (gluconeogenese).

Het enzymsysteem dat de opbouw van verzadigde lange-keten vetzuren uit acetyl CoA, malonyl CoA en NADPH katalyseert wordt het vetzuursynthase genoemd. De enzymen van het vetzuursynthase raken los van elkaar wanneer de cellen worden opengebroken. De beschikbaarheid van deze losse enzymen hebben de opheldering van de stappen in de vetzuursynthese vergemakkelijkt.
De tussenproducten in de vetzuursynthese worden gebonden aan een acyl transport eiwit (ACP= acyl carrier protein). De verlengingsfase van de vetzuursynthese begint met de vorming van acetyl-ACP en malonyl-ACP door respectievelijk acetyl transacylase en malonyl transacylase:

Acetyl CoA  +  ACP    Acetyl-ACP  +  CoA
Malonyl CoA  +  ACP    Malonyl-ACP  +  CoA

De synthese van vetzuren met een oneven aantal koolstofatomen begint met de vorming van propionyl-ACP uit propionyl CoA door het minder specifieke enzym acetyl transacylase.
De vier reacties van de ketenverlenging in de vetzuursynthese zijn een condensatie, reductie, dehydratatie en een reductie.



De getoonde tussenproducten worden in de eerste ronde van de synthese gevormd.

Uitleg bij de vier reacties.
Acetyl-ACP en malonyl-ACP condenseren tot acetoacetyl-ACP onder invloed van het enzym acyl-malonyl-ACP condenserend enzym. In deze condensatiereactie wordt een C4-eenheid gevormd uit een C2- en een C3-eenheid terwijl er een CO2-groep wordt afgesplitst.
Dat niet twee moleculen acetyl-ACP condenseren heeft als achtergrond dat de reactie met malonyl-ACP een grotere evenwichtsconstante heeft omdat de decarboxylering een belangrijke bijdrage aan de verlaging van de vrije energie levert. De vrije energie die bij de carboxylering van acetyl CoA door ATP in malonyl CoA is vastgelegd komt bij de decarboxylering vrij. Bij de decarboxylering wordt hetzelfde koolstofatoom afgesplitst als dat bij de carboxylering van
acetyl CoA door het bicarbonaation is geleverd. Dus, de koolstofatomen van vetzuren met een even aantal koolstofatomen zijn allemaal afkomstig van acetyl CoA.
In de drie volgende reacties van de vetzuursynthese wordt de ketogroep (C met dubbel gebonden zuurstof) aan het derde koolstofatoom gereduceerd tot een methyleengroep (-CH2-). In de eerste reactie wordt acetoacetyl-ACP gereduceerd tot D-3-hydroxybutyryl-ACP. Deze reactie verschilt in twee opzichten van de overeenkomstige reactie in de vetzuurafbraak:
(1) In plaats van het L-epimeer wordt het D-epimeer gevormd.
(2) NADPH is het reducerend middel, terwijl NAD+ het oxiderend middel in de Beta-oxidatie is. Dit verschil is een voorbeeld van het algemene principe dat NADPH gebruikt wordt voor synthetische (opbouw) reacties terwijl NADH wordt gemaakt in energieleverende reacties. Vervolgens wordt D-3-hydroxybutyryl-ACP gedehydrateerd tot crotonyl-ACP. In de laatste stap wordt crotonyl-ACP gereduceerd tot butyryl-ACP, waarmee de eerste verlengingscyclus is voltooid.
Na de eerste ronde is er butyryl-ACP gevormd. In de tweede ronde condenseert butyryl-ACP met malonyl-ACP. Hierna gaan de reacties zoals in de eerste ronde. Zo worden er elke ronde 2 koolstofatomen aan toegevoegd. Dit gaat door tot er palmitaat (C16) is gevormd. Palmitaat wordt dan van ACP afgehaald en er ontstaat palmitaat en ACP.
De nettoreactie voor de synthese van palmitaat is:
8 acetyl CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+ palmitaat + 14 NADP+ + 8 CoA +
6 H2O + 7 ADP + 7 Pi

Vetzuren worden uit acetyl CoA gesynthetiseerd in het cytoplasma terwijl acetyl CoA wordt gevormd uit pyruvaat in de mitochondriën.


Acetyl CoA wordt uit de mitochondriën naar het cytoplasma getransporteerd in de vorm van citraat (citroenzuur). Tegelijkertijd wordt NADH omgeruild voor van NADPH bij deze reeks van reacties.

Voor elk acetyl CoA dat wordt verplaatst van het mitochondrium naar het cytoplasma wordt een NADPH gegenereerd.
Hieruit valt in te zien dat bij de vorming van palmitaat acht NADPH worden gevormd als gevolg van het transport van acht moleculen acetyl CoA naar het cytoplasma. De overige zes benodigde NADPH komen uit het pentose fosfaat pad.

De vetzuurstofwisseling wordt zodanig gereguleerd dat de vorming en afbraak van vetzuren sterk reageren op de behoeften aan energie en andere stoffen. Zo is de vetzuursynthese maximaal als er koolhydraten en energie voldoende zijn en vetzuren schaars.
De snelheidsbepalende stap in de vetzuursynthese wordt gekatalyseerd door acetyl CoA carboxylase. Het enzym wordt gereguleerd door de hormonen adrenaline, insuline en glucagon. Deze boodschapperstoffen signaleren de totale behoeften van het organisme. Insuline activeert de vetzuursynthese. Glucagon en adrenaline hebben het tegengestelde effect.
De regulering wordt ook uitgeoefend door de concentraties in de cel van citraat, palmitoyl CoA en AMP. Het sleutelenzym reageert dus op aan het organisme betreffend regulering en aan locale regulering.
Acetyl CoA carboxylase wordt geïnactiveerd als gevolg van fosforylering door een AMP afhankelijk proteïne kinase. Het wordt geactiveerd door de binding van citraat.

Bronnen

[1]. Stryer, Lubert;- Biochemistry - fourth edition; New York: W.H. Freeman and Company
       (1995). ISBN 0-7167-2009-4